Важнейший механизм регуляции уровня глюкозы в крови, гормон инсулин, давно изучен. Но в последние десятилетия научные исследования были сосредоточены на детальном изучении механизма его выработки на клеточном уровне. Новаторское исследование, проведенное группой исследователей под руководством профессора Х. Лэнга из Университета Колорадо, позволило по-новому взглянуть на эту задачу, выявив ключевые гены и белки, ответственные за выработку инсулина.

До сих пор хорошо известно, что инсулин синтезируется бета-клетками, расположенными в особых микроскопических структурах поджелудочной железы, называемых островками Лангерганса. Именно эти островки служат эндокринной "фабрикой" по производству инсулина. Но как именно эта фабрика организует свой высокоспециализированный процесс?

В своем исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism, профессор Лэнг и его команда применили комплексный подход, объединив визуализацию отдельных молекул, генетическое редактирование CRISPR-Cas9 и анализ метаболических сигнальных путей. Полученные результаты позволили им с высокой точностью идентифицировать ключевую группу генов, которые определяют дифференцировку бета-клеток и их функцию в качестве клеток, продуцирующих инсулин. Среди них были идентифицированы TFAP2A и PAX4, которые ранее считались важными в раннем развитии островков, но не были напрямую связаны с синтезом инсулина. Новое исследование показало их непосредственную роль в активации цепочки генов, кодирующих белки, ответственные за сборку, модификацию и упаковку препроинсулина, предшественника активного инсулина.

Островковые бета-клетки функционируют как настоящие рабочие системы. Генетические матрицы работают в их ядре, отдавая команды для выработки инсулина. Процесс начинается с синтеза препроинсулина, крупной белковой молекулы, которая претерпевает ряд модификаций и созревает в цитоплазме под руководством белков-шаперонов. Наиболее важными участниками этого процесса были белки PDIA3 и ERAP1.

Первое соединение, PDIA3, является "учителем", который, используя механизм окислительного восстановления, обеспечивает правильное сворачивание препроинсулина в трехмерную структуру. Без PDIA3 инсулин теряет свою способность функционировать.

ERAP1 действует как "корректор качества", удаляя неправильные фрагменты препроинсулина, что гарантирует формирование функционально правильного инсулина.

После созревания инсулин компактно упаковывается в пузырьки – микроскопические "контейнеры", готовые к высвобождению в случае необходимости. Ученые обнаружили, что этот этап регулируется комплексом белков, включая SNAP25, который отвечает за дозирование запасов инсулина.

Результаты этого исследования позволяют по-новому взглянуть на выработку инсулина в островках Лангерганса. Они демонстрируют не только специфические гены и белки, участвующие в этом процессе, но и взаимосвязь их действий, выявляя сложные кинетические взаимосвязи, которые обеспечивают точную дозировку этого жизненно важного гормона.

Такое глубокое понимание клеточных механизмов инсулиногенеза представляет собой важный шаг на пути к разработке новых терапевтических стратегий для лечения сахарного диабета и других эндокринных расстройств, связанных с дефицитом инсулина.